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Disfunzione mitocondriale nel glaucoma

Lo stress ossidativo è riconosciuto come un percorso patologico comune in molte malattie infiammatorie croniche e neurodegenerative. Un concetto un po’ generico che ha portato all’impiego di molteplici antiossidanti in varie patologie, senza tutttavia mai ottenere solide evidenze cliniche. Ovviamente, dall’elenco di patologie convolte nello stress ossidativo non poteva mancare il glaucoma. Secondo alcuni dati sperimentali [Abu-Amero KK, et al Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006], esiste un ampio spettro di disfunzioni mitocondriali con amplificazione delle condizioni di stress ossidativo nei pazienti affetti da glaucoma primario ad angolo aperto. Gli autori suggeriscono che questo nuovo concetto potrebbe aprire a nuove opportunità terapeutiche. Ma quali sarebbero queste nuove opportunità terapeutiche?

Gli antiossisanti proposti per il glaucoma sono decine, se non centinaia: date le riconosciute difficoltà di dimostrare l’efficacia di un antiossidante nel glaucoma, e di agenti neuroprotettori in genere, finora nessuno di questi ha dimostrato di essere clinicamente efficace .

Vediamo brevemente, quali sono le molecole impiegate nell’ultimo anno e analizziamo se è proponible un loro sviluppo clinico nel glaucoma

Ubichinone (CoQ10) [Noh YH, et al. Cell Death Dis. 2013] – CoQ10 previene l’attivazione degli astrociti a livello della testa del nervo ottico e riduce l’espressione di superossido dismutasi mitocondriale e eme ossigenasi (HO-1), proteine che si attivano in condizioni di stress ossidativo. Inoltre, CoQ10 aumenta il numero di mitocondri, ne preserva la microstruttura, promuove l’espressione di mitofilina e PPARGC1A (peroxisome-proliferator-activated receptor-γ coactivator-1 alpha), suggerendo che il CoQ10 eserciti un effetto induttivo nella biogenesi dei mitocondri. L’Idebenone [Kernt M, et al. J Glaucoma. 2013] E’ un derivato sintetico del coQ10. Su colture in vitro di astrociti derivati dalla testa del nervo ottico, riduce la senescenza lo stress ossidativo e la morte per apoptosi. Esistono anche molti dati che sull’utilità dell’idebenone in un’altra patologia oftalmologica da disfunzione mitocondriale, la neurotticopatia ereditaria di Leber (LHON) [Rudolph G, et al. J Neuroophthalmol. 2013; Heitz FD, et al. PLoS One. 2012; Klopstock T et al. Brain, 2011 ]

Glutatione (GSH) [Park MH, et al Mol Cells. 2013] – i livelli di GSH retinico sono inversamente correlati alla morte cellulare e direttamente correlati all’espressione di Bcl-2 nella retina, in un modello animale sul ratto.

Resveratrolo [Chen S, et al Apoptosis. 2013] – In un modello in vitro, la somministrazione di resveratrolo promuove l’espressione di SIRT1. Non ha effetti sull’espressione di PPARGC1A, ma ne promuove la translocazione dal citoplasma al nucleo e determina l’up-regulation di NRF1 (nuclear respiratory factor-1) e TFAM (transcription factor A mitochondrial). Questi dati supportano l’ipotesi di impiego del resveratrolo per promuovere la biogenesi mitocondriale

Melatonina [Crooke A, et al J Pharmacol Exp Ther. 2013] – Gli agenti attivi sui recettori melatonergici possiedono anche un’azione indiretta sui recettori adrenergici (principalmente α₂ e β) oltre che a possedere un effetto antiossidante

 

In conclusione, tanti studi, tanti risultati positivi su modelli animali o in vitro, nessuna, neanche la più piccola evidenza clinica: non è neanche chiaro, sulla base dei dati sperimentali, quale, tra tutti gli antiossidanti poposti, potrebbe avere maggiori possibilità di ottenere evidenze cliniche. Quindi, in assenza di un unico candidato e soprattutto di dati chiari che permettano di identificare il dosaggio da studiare in clinica, siamo ancora molto lontani da poter prospettare l’impiego di agenti contro lo stresso ossidativo come una delle strategie da utilizzare con successo nel glaucoma.

Detto ciò, lungi da me l’idea di fare il rigido sostenitore della Evidence Based Medicine: ho sempre sostenuto che l’ars medica deve utilizzare anche altri criteri prescrittivi, per garantire maggiori possibilità terapeutiche a i propri pazienti. Chi vuole prescrive integratori alimentari contenenti antiossidanti, lo faccia (come l’ho sempre fatto anche io), ma non per accontentare l’azienda farmaceutica di turno, ma perché in coscienza ne ritiene plausibile l’utilità clinica. Lo faccia utilizzando dosaggi appropriati (occorrono dosi elevate per sperare di ottenere qualche effetto) e soprattutto lo faccia con chiarezza, evitando di generare confusione nel paziente (le terapie ipotonizzanti sono una cosa, l’integrazione con antiossidanti un’altra) e prevenendo illusioni o false speranze su miracolosi effetti di queste terapie.“

http://www.farmacologiaoculare.com/2014/02/03/disfunzione-mitocondriale-nel-glaucoma/

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