Bei molekularen Defekten der Reparaturgene hohe Ansprechrate auf PARP-Inhibitor Olaparib bei metastasiertem, kastrationsresistenten Prostata-Ca

London – mechentel news – Prostatakrebserkrankungen zeigen eine grosse molekulare Heterogenität zwischen den einzelnen Patienten, die derzeitigen Therapien basieren jedoch nicht auf einer molekularen Einteilung. In ihrer Arbeit überprüfen Joaquin Mateo et al. aus dem Institute for Cancer Research in London, UK, die Hypothese, dass metastasierende, kastrationsresistente Prostatakarzinome mit DNA-Reparaturdefekten auf Hemmung der Poly(Adenosindiphosphate[ADP]-Ribose)Polymerase (PARP) mit Olaparib ansprechen. Sie führten dazu eine Phase-2-Studie durch, in welcher Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistenten Prostatakarzinom mit 400 mg Olaparib-Tabletten zweimal täglich behandelt wurden. Der primäre Endpunkt war die Ansprechrate, definiert entweder als objektives Ansprechen in Übereinstimmung mit den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1 oder als eine Senkung des Prostataspezifischen Antigen-Levels um mindestens 50 % oder einer bestätigten Reduktion der zirkulierenden Tumorzellzahl von 5 oder mehr Zellen pro 7,5 ml Blut auf weniger als 5 Zellen pro 7,5 ml Blut. Gezielte Sequenzierung der nächsten Zellgeneration, Exom- und Transkriptomanalyse und digitale Polymerase-Kettenreaktion-Tests wurden an Proben aus den angeforderten Tumorbiopsien durchgeführt. Insgesamt wurden 50 Patienten aufgenommen; alle hatten zuvor eine Behandlung mit Docetaxel erhalten, 49 (98 %) hatten Abirateron oder Enzalutamid, 29 (58 %) hatten Cabazitaxel erhalten. Sechzehn von 49 Patienten, die ausgewertet werden konnten, zeigten ein Ansprechen (33 %; 95 % Konfidenzintervall 20 – 48), darunter 12 Patienten, die die Studienmedikation für mehr als 6 Monate erhielten. Die Sequenzierung der nächsten Zellgeneration zeigte homozygote Deletionen, Deletionsmutationen oder beides in DNA-Reparaturgenen (einschliesslich BRCA1/2, ATM, Fanconi-Anämiegenen und CHEK2) bei 16 von den 49 Patienten, die ausgewertet werden konnten. Von diesen 16 Patienten sprachen 14 (88 %) auf Olaparib an, einschliesslich aller 7 Patienten mit BRAC2-Verlust (4 mit biallelem somatischen Verlust und 3 mit Keimbahnmutationen) und 4 von 5 mit ATM-Aberrationen. Die Spezifität der Biomarker-Gruppe lag bei 94 %. Anämie (bei 10 von 50 Patienten [20 %]) und Fatigue (bei 6 [12 %]) waren die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3 oder 4, was sich mit den Ergebnissen früherer Untersuchungen deckt. Die Autoren schliessen ihre Publikation im New England Journal of Medicine im Oktober 2015 damit, dass bei Patienten, deren Prostatakarzinom nicht mehr auf Standard-Therapieverfahren anspricht und die Defekte in den Reparaturgenen aufweisen, eine Behandlung mit dem PARP-Inhibitor Olaparib zu einer hohen Ansprechrate führt. (bs)

Autoren: Mateo J, Carreira S, Sandhu S, Miranda S, Mossop H, Perez-Lopez R, Nava Rodrigues D, Robinson D, Omlin A, Tunariu N, Boysen G, Porta N, Flohr P, Gillman A, Figueiredo I, Paulding C, Seed G, Jain S, Ralph C, Protheroe A, Hussain S, Jones R, Elliott T, McGovern U, Bianchini D, Goodall J, Zafeiriou Z, Williamson CT, Ferraldeschi R, Riisnaes R, Ebbs B, Fowler G, Roda D, Yuan W, Wu YM, Cao X, Brough R, Pemberton H, A‘Hern R, Swain A, Kunju LP, Eeles R, Attard G, Lord CJ, Ashworth A, Rubin MA, Knudsen KE, Feng FY, Chinnaiyan AM, Hall E, de Bono JS. Korrespondenz: Dr. de Bono at the Division of Clinical Studies, Institute of Cancer Research, Royal Marsden NHS Foundation Trust, Downs Rd., Sutton, Surrey SM2 5PT, United Kingdom. E-Mail: johann.de-bono@icr.ac.uk. Studie: DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer. Quelle: N Engl J Med. 2015 Oct 29;373(18):1697-708. doi: 10.1056/NEJMoa1506859. Web: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1506859#t=abstract.