Beziehung zwischen genetischen Varianten und Ansprechen auf Anti-VEGF-Therapie bei nAMD

MEDICAL RETINA Nijmegen – mechentel news – Die Visus-Ergebnisse variieren bei Patienten mit neovaskulärer altersbedingter Makuladegeneration (nAMD), die mit Medikamenten gegen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) behandelt werden, beträchtlich. Die Identifizierung von pharmako-genetischen Assoziationen kann Ärzten helfen, die Mechanismen zu verstehen, die dieser Variabilität zugrunde liegen, und den Weg für eine personalisierte Behandlung bei nAMD ebnen. Ziel des internationalen Autorenteams um Laura Lorés-Mota aus der Abteilung für Ophthalmologie des Donders Institute for Brain, Cognition, and Behaviour am Radboud University Medical Center in Nijmegen, Niederlande, war es, genetische Faktoren zu identifizieren, die bei Patienten mit nAMD mit der Variabilität der Reaktion auf eine Anti-VEGF-Therapie assoziiert sind. In diese multizentrische genomweite Assoziationsstudie wurden 678 nAMD-Patienten mit genomweiten Genotypisierungsdaten in die Suchphase einbezogen; 1.380 zusätzliche Patienten mit nAMD wurden für ausgewählte häufige Varianten in der Replikationsphase genotypisiert. Alle Teilnehmer erhielten 3 monatliche Injektionen von Bevacizumab oder Ranibizumab. Die klinischen Daten wurden von Oktober 2014 bis Oktober 2015 hinsichtlich der Einschluss-/Ausschlusskriterien ausgewertet, anschliessend erfolgte die Datenanalyse von Oktober 2015 bis Februar 2016. Für die Genotypisierung der Replikationskohorten wurde die klinische Datenerhebung und -analyse (einschliesslich Metaanalyse) von März 2016 bis April 2017 durchgeführt. Hauptzielparameter war die Veränderung der Sehschärfe (visual acuity, VA) nach der Anfangsdosis von 3 monatlichen Anti-VEGF-Injektionen im Vergleich zum Ausgangswert. Von den 2.058 eingeschlossenen Patienten waren 1.210 (58,8%) Frauen, das durchschnittliche Alter in allen Kohorten betrug 78 Jahre. Die Patienten in der Aufdeckungskohorte und die meisten Patienten in den Replikationskohorten waren europäischer Abstammung. Die durchschnittliche VA zum Ausgangszeitpunkt betrug 51,3 Buchstaben nach dem Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)-Score, und die mittlere Veränderung der VA nach der Aufladedosierung von 3 monatlichen Injektionen zeigte einen Gewinn von 5,1 ETDRS-Score-Buchstaben (d.h. Verbesserung um eine Zeile). Die genomweiten Analysen der Einzelvarianten von allgemeinen Varianten ergaben 5 unabhängige Loci, die einen P-Wert von weniger als 10 × 10-5 erreichten. Nach Replikation und Metaanalyse der Leitvarianten blieb rs12138564 im CCT3-Gen nominell assoziiert mit einem besseren Behandlungsergebnis (ETDRS-Buchstabengewinn 1,7; p = 1,38 × 10-5). Der genomweite genbasierte Optimal-Unified-Sequence-Kernel-Assoziationstest seltener Varianten zeigte genomweit signifikante Assoziationen für die Gene C10orf88 (p = 4,22 × 10-7) und UNC93B1 (p = 6,09 × 10-7), beide führten zu einem schlechteren Behandlungsergebnis. Patienten, die die seltenen Varianten der Gene C10orf88 und UNC93B1 trugen, verloren im Durchschnitt 30,6 ETDRS-Buchstaben (d.h. Verlust von 6,09 Linien) beziehungsweise 26,5 ETDRS-Buchstaben (d.h. Verlust von 5,29 Linien), jeweils nach 3 Monaten Anti-VEGF-Behandlung. Die Autoren vermuten in der elektronischen Vorabpublikation im Mai 2018 beim JAMA Ophthalmology, dass es einen gewissen Einfluss allgemeiner genetischer Varianten auf die Variabilität der Reaktion auf eine nAMD-Behandlung gibt. Die Ergebnisse legten nahe, dass seltene Protein-verändernde Varianten in den Genen C10orf88 und UNC93B1 mit einer schlechteren Reaktion auf Anti-VEGF-Therapie bei Patienten mit nAMD assoziiert sind, aber diese Ergebnisse würden weitere Validierung in anderen Kohorten erfordern. (bs)

Autoren: Lorés-Motta L, Riaz M, Grunin M, Corominas J, van Asten F, Pauper M, Leenders M, Richardson AJ, Muether P, Cree AJ, Griffiths HL, Pham C, Belanger MC, Meester-Smoor MA, Ali M, Heid IM, Fritsche LG, Chakravarthy U, Gale R, McKibbin M, Inglehearn CF, Schlingemann RO, Omar A, Chen J, Koenekoop RK, Fauser S, Guymer RH, Hoyng CB, de Jong EK, Lotery AJ, Mitchell P, den Hollander AI, Baird PN, Chowers I. Korrespondenz: Anneke I. den Hollander, PhD, Department of Ophthalmology, Donders Institute for Brain, Cognition, and Behaviour, Radboud University Medical Center, Philips van Leydenlaan 15, 6525 EX, Nijmegen, The Netherlands. E-Mail: anneke.denhollander@radboudumc.nl Studie: Association of Genetic Variants With Response to Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Therapy in Age-Related Macular Degeneration. Quelle: JAMA Ophthalmol. 2018 May 31. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2018.2019. [Epub ahead of print] Web: https://jamanetwork.com/journals/jamaophthalmology/fullarticle/2681954

24. September 2018